Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Общие сведения о заболевании

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) - крайне редкое, прогрессирующее, инвалидизирующее и жизнеугрожающее заболевание, которое характеризуется хроническим гемолизом. Комплемент-зависимый гемолиз – это центральный механизм, лежащий в основе заболеваемости и смертности, связанной с ПНГ. В частности, хронический гемолиз является центральным механизмом, отвечающим за  проявления болезни, значительно влияющие на выживаемость и смертность у значительной части пациентов с ПНГ, включая тромбоз и тромботические кризы, хронические заболевания почек, легочную гипертензию, желудочно-кишечные повреждения, боль и выраженную слабость. [Hill, 2007, p183A; Hillmen, 2005, p558A; Hillmen, 2006, p1234B; Brodsky, 2008, p1840A]

Имеются подтвержденные опубликованные данные о существенном сокращении продолжительности жизни у пациентов с ПНГ. Тридцать пять процентов (35%) пациентов с ПНГ умирают в течение 5 лет с момента постановки диагноза, и 50% умирают в течение 10 - 15 лет с момента постановки диагноза. Средний возраст на момент развития заболевания – 30-35 лет, что возможно, является самой продуктивной и активной частью жизни. Но заболевание может возникнуть у пациентов в любом возрасте. Заболевание практически в равной степени поражает как женщин, так и мужчин в соотношении 1,2: 1. 

Тромбоз является основной причиной смерти при ПНГ [Hillmen, 2007, p4123A]; но почти у 18% также развивается почечная недостаточность. Риск развития тромбоза у пациентов с[Nishimura, 2004, p202]  тротттттро ПНГ в 62 раза превышает риск в общей популяции и связан с 7-кратным увеличением риска смерти [Brodsky, 2010, p1].   Независимые факторы, увеличивающие риск первичного развития тромбоза, являются следующими: возраст более 55 лет, трансфузия крови, наличие тромбоза при постановке диагноза и применение варфарина для первичной профилактики. Помимо этого, почечная недостаточность определена как основная причина преждевременной смерти приблизительно у [Hillmen, 2007, p4127C]  8% -18% пациентов.  Легочная гипертензия  выявлена приблизительно у 50% пациентов с ПНГ. [Socie, 1996, p576A]

Распространенность ПНГ

ПНГ является ультра-редким заболеванием с распространенностью (включая субклинические формы)  от 5 до 15,9 случаев на миллион населения.    Тяжелые формы заболевания с выраженными клиническими проявлениями составляют 25-30% (от 1 до 5 случаев на миллион населения).                                                                                                                                      

ПНГ характеризуется частичным или полным отсутствием ингибиторов комплемента на поверхности клеток крови. Согласно английским источникам, отсутсвие ингибиторов комплемента до 0,01% от их общего числа клеток крови зарегистрировано у 15,9 пациентов на миллион населения. Отсутствие ингибиторов комплемента является подтверждением диагноза ПНГ, но не обязательно приводит с клиническим проявлением болезни. Распространенность пациентов с проявлениями внутрисосудистого гемолиза составляет примерно пять человек на миллион населения в целом.

Этиология ПНГ

ПНГ   - это последствие клональной экспансии одной или более гематопоэтических стволовых клеток, которые имеют приобретенную соматическую мутацию PIG-A гена.  [Parker, 2005, p3699A]  PIG-A ген локализуется на коротком рукаве X хромосомы.  У мужчин присутствует только одна Х хромосома, а у женщин – две Х хромосомы, и только одна из них транскрипционно активна. [Wyrick-Glatzel, 2006, p1B]  Это означает, что единственная мутация на активной Х хромосоме гематопоэтической стволовой клетке у женщин или на единственной Х хромосоме у мужчин приведет к появлению ПНГ  фенотипа [Johnson, 2002, p149A].  Теоретически, мутация в любом одном из двенадцати и более других генов, вовлеченных в GPI-заякоренный путь может также вызвать развитие ПНГ .  Однако другие GPI-заякоренные гены локализуются на эухромосомах и, следовательно, инактивирующие мутации в этих генах должны появляться на обеих аллелях, чтобы создать ПНГ  фенотип, что, по статистике, маловероятно.  [Takeda, 1993, p708A]

Неизвестно, возникают ли PIG-A мутации с большей, схожей или меньшей частотой, чем мутации в других соматических генах. Аномальный ген не определялся в половых клетках (яйцеклетка, сперматозоид); поэтому, он не может быть врожденным и передаваться по наследству.  [Wyrick-Glatzel, 2006, p2A]

Для синтеза GPI-якоря требуется продукт PIG-A гена.  GPI-якорь должен состоять из трех частей, и их необходимо синтезировать в правильном порядке. PIG-A ген отвечает за синтез первой части GPI-якоря; поэтому, в случае неудачи на этой стадии процесса, не будет получен GPI-якорь или только в минимальном количестве. Поэтому, в клетках крови, полученных из гематопоэтических стволовых клеток, несущих PIG-A мутацию(и), наблюдается полный (Тип III) или частичный (Тип II) дефицит GPI-заякоренных белков.  [Johnson, 2002, p148A, B]

Точная причина PIG-A мутаций остается неизвестной, но мутации присутствовали как у здоровых людей, так и у больных с ПНГ. [Johnson, 2002, p150A, B, 151A; Wyrick-Glatzel, 2006, p2A]   У пациентов с ПНГ  наблюдается ПНГ  фенотип и дисфункция костного мозга.

Патофизиология ПНГ

Гематопоэтические стволовые клетки костного мозга являются предшественниками эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов. ПНГ вызвана клональной экспансией гематопоэтических стволовых клеток с приобретенной соматической генной мутацией гликозилфосфатидилинозитольного гена класса А (PIG-A), сцепленного с X-хромосомой. Таким образом, происходит мутация кроветворных клеток всех типов, образованных от гематопоэтической стволовой клетки. Мутация гена PIG-A ингибирует экспрессию значимых белков на поверхности клеток, которые называются гликозилфосфатидилинозитольные (ГФИ) белки. Ингибиторы комплемента CD55 и CD59 - два ГФИ-якорных белка, которые в нормальных условиях экспрессируются на поверхности всех здоровых кроветворных клеток. Мутация PIG-A снижает или ингибирует экспрессию обоих белков-ингибиторов комплемента на поверхности всех кроветворных клеток. [Takeda, 1993, p703A; Parker, 2007; p523A]  CD55 – ингибитор терминальных компонентов комплемента, который непосредственно и блокирует гидролиз C5 в провоспалительный и протромбический пептид C5a, и C5b, который действует как первичный фактор активации мембраноатакующего комплекса, или C5b-9. CD59- регулятор активации терминальных компонентов комплемента, который напрямую взаимодействует и предотвращает образование мембраноатакующего комплекса каскада реакций комплемента. Ввиду отсутствия [Rollins, 1990, p3478; Brodsky, 2008, p71A]  CD59, эритроциты ПНГ лизируются терминальными компонентами комплемента, и тромбоциты подвергаются комплемент-зависимой агрегации и активации. 

В соответствующих условиях для развития клона ПНГ (стволовой кроветворной клетки ПНГ) недостаточно только соматической мутации. Клональная экспансия возникает на фоне дисфункции костного мозга, что активирует рост подобных стволовых клеток [Hill, 2007, p181B]  диди ПНГ и их росту в костном мозге относительно нормальных стволовых клеток. В условиях дисфункции костного мозга размер клона или количество кроветворных клеток ПНГ разрастается до того относительного объема, при котором начинают прогрессировать клинические и субклинические симптомы. 

Тромбоз может развиваться у  развивается у ПНГ больных без признаков или с минимальным гемолизом [Weitz, 2010, pS106A], следовательно, другие факторы также могут играть важную роль. Тромбоз чаще развивается у пациентов с ПНГ и тромбоцитопенией.  ПНГ тромбоциты чрезвычайно чувствительны к активации терминального комплемента, и циркулирующие в кровотоке тромбоциты активируются даже у пациентов с ПНГ  и тромбоцитопенией, у которых не диагностирована тромбоэмболия. Отложение терминального комплемента на ПНГ  тромбоцитах приводит к активации тромбоцитов, и это, в свою очередь, ведет к потреблению тромбоцитов, а, следовательно, к тромбоцитопении. Блокада активации терминального комплемента значительно увеличивает число тромбоцитов, но не влияет на число других клеток крови, вырабатываемых костным мозгом, например, нейтрофилов. Это показывает, что увеличение числа тромбоцитов вызвано подавлением комплемент-опосредованного потребления тромбоцитов у пациентов с ПНГ  и тромбоцитопенией.  Таким образом, активность компонента С5 терминального комплемента способствует хронической активации тромбоцитов, следовательно, у пациентов с ПНГ  может постоянно сохраняться состояние тромбообразования.

Признаки и клинические проявления ПНГ

Чрезмерный или длительный комплемент-зависимый гемолиз приводит к снижению общей популяции эритроцитов (RBC), что способствует развитию анемии у пациентов с ПНГ. Стоит отметить, что выброс внутриклеточного гемоглобина напрямую приводит к поглощению оксида азота (NO), и это ведет к дисрегуляции тонуса сосудов и гладкой мускулатуры, и активации тромбоцитов. Это в последующем проявляется в виде тромбоза, ишемии, поражения органа-мишени и иных тяжелых клинических проявлений ПНГ.  [Rother, 2005, p1653; Tabbara, 1992, p658A]

Пациенты с ПНГ существенно страдают от тяжести заболевания.  Симптомы, связанные с активацией терминальных компонентов комплемента, включают жизнеугрожающий тромбоз, хронической болезни почек, легочной гипертонии, поражение органа-мишени, существенную утомляемость и нарушение качества жизни, включая абдоминальную боль и дисфагию — некоторые из вышеперечисленных факторов способствуют сокращению продолжительности жизни у пациентов с ПНГ. Поэтому для профилактики заболеваемости и смертности, ассоциированной с [Hill, 2007, p183A, 183B; Nishimura, 2004, p193A; Parker, 2005, p3700B; Rother, 2005, p1656A]  ПНГ, первичной целью лечения является снижение хронического гемолиза.

Тромбоз

Тромбоз является наиболее опасным осложнением ПНГ. Тромбоз клинически идентифицирован приблизительно у 40% - 50% пациентов с ПНГ и является основной причиной смерти, что составляет 40% - 67% смертей, связанных с ПНГ. Неожиданно могут возникнуть сгустки крови с различной локализацией, как в венах, так и в артериях. Риск развития тромбоза у пациентов с [Hillmen, 1995, p1254B, C, D; p1255E; Hillmen, 2007, p4123B]  ПНГ в 62 раза превышает подобный риск в общей популяции. Хотя тромбоз может быть присутствующим симптомом ПНГ, но  [Brodsky, 2010, p1]   ппппппппмпер первое тромботическое явление может привести к смерти. Тромботическое явление увеличивает последующий риск летального исхода, по крайней мере, в 5-10 раз.  [Socie, 1996, 573A; Nishimura, 2004, p203A]

Хотя легочная эмболия (PE) и тромбоз глубоких вен (DVT) нижних конечностей являются наиболее распространенными проявлениями тромбоза при ПНГ, существует вероятность, что тромбоз поразит иные, менее распространенные участки, такие как интраабдоминальные (печеночные вены) и вены головного мозга. Также при ПНГ встречается тромбоз печеночной вены и тромбоз иных интраабдоминальных участков, включающих воротную вену, селезеночную вену и нижнюю полую вену. Артериальные тромбозы, особо проявляющие себя как нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака (CVA/TIA), также более распространены у пациентов с ПНГ, чем в общей популяции.  [Hillmen, 1995, p1255B, C; Hillmen, 2007, p4125A]

Помимо роли гемолиз-опосредованного поглощения оксида азота (NO) в образовании сгустка крови при ПНГ, экспериментальные данные показали, что тромбоциты, лишенные CD59, с большей легкостью активируются терминальными компонентами комплемента, чем нормальные тромбоциты. Активация комплемента на поверхности тромбоцитов приводит к морфологическим изменениям тромбоцитов ПНГ[Sims, 1989, p19232A]  трои и выбросу прокоагулянтных везикул. Выделившиеся везикулы в значительном объеме содержатся в крови пациентов[Hillmen, 2007, p4127A] знач с ПНГ, они являются прокоагулянтными по своей природе, что способствует образованию сгустка крови. Таким образом, тромбоциты ПНГ после комплементарной активации могут способствовать образованию тромбина и повышенному риску тромбоз

Нарушение функции почек

Хроническая болезнь почек (ХБП) распространена у пациентов с ПНГ. ХБП развивается у 64% пациентов с ПНГ (ХБП Стадии 1–5 согласно критериям Национального Печеночного Фонда) и также связана с геминдуцированным почечным воспалением. Почечная недостаточность, возникшая из-за осложнений гемолиза, является причиной 8% -18% смертей, связанных с ПНГ.  [Nishimura, 2004, p202A]

Хронический гемолиз приводит к непрерывному прогрессированию болезни почек ввиду высоких уровней свободного гемоглобина, прогрессирующей кумуляции железа, геминдуцированного почечного воспаления и прогрессирующего тубулоинтерстициального воспаления с последующим фиброзом. ХБП связана с целым рядом осложнений, включающих[Clark, 1981, p88A; Nath, 2001, p107A; p113A]  : гипертензию, сердечно-сосудистое заболевание, болезнь костей, анемию, белковую недостаточность, невропатию, нарушение метаболизма, нарушение функционирования/здоровья, почечную недостаточность с потребностью в проведении однократного и/или длительного диализа, и смерть. Нарушение структуры почки, вызванное гемолизом, обычно наблюдается у [Mathieu, 1995, p3283A, B; Rimola 2004, p953A, B, C; Hakin, 1996, p4725A] пациентов с ПНГ при неинваизвной диагностике, включая пациентов с низкими уровнями гемолиза, апластической анемией, миелодиспластическим синдромом/хроническим миеломоноцитарным лейкозом и незначимым клоном ПНГ.

Помимо возникающего со временем поражения почек, связанного с хроническим гемолизом, приступы острого эпизодического гемолиза и тяжелая гемоглобинурия могут привести к острой почечной недостаточности. Острая почечная недостаточность является основным фактором риска хронической почечной недостаточности, но бессимптомный гемолиз является более частой причиной этого явления, так как большинство пациентов с хронической почечной недостаточностью ранее не испытывали острой почечной недостаточности, судя по данным наблюдения. [Hillmen, 2010, p557A] 

Легочная гипертензия

Легочная гипертензия (ЛГ) связана с неблагоприятным исходом. Пациенты с ПНГ обычно имеют признаки и симптомы ЛГ. В трех различных группах пациентов с гемолитической [Hill, 2010b, p1A, p9A]ПНГ, которые изучались тремя различными методами, наблюдалась высокая распространенность ЛГ, в пределе 43% - 100%.

Одышка, вызванная истощением запасов оксида азота (NO) из-за гемолиза, является распространенным симптомом легочной гипертензии и повышенного легочного давления. 66% пациентов с ПНГ страдают от одышки; большинство из них сообщили об умеренной - тяжелой степени одышки и испытывали недомогание из-за затрудненного дыхания. Полученные данные подтверждают, что одышка, которая является проявлением легочной гипертонии, возникает у пациентов с ПНГ и вероятно, по крайней мере, частично объясняется хроническим гемолизом и повышенным тонусом сосудов и поглощения оксида азота.

Утомляемость, не соответствующая анемии.

Тяжесть и бремя утомляемости при ПНГ недооценивается врачами как явный симптом ПНГ, существенно влияющий на качество жизни пациента. Об утомляемости сообщают более 96% пациентов, из которых 77% сообщают об умеренной – тяжелой степени утомляемости, и 85% - как о причине недомогания. Чувство усталости, которое испытывают пациенты с ПНГ, намного интенсивнее того чувства усталости, которое испытывают пациенты с хронической анемией, вторичной к злокачественным новообразованиям. Несмотря на текущую поддерживающую терапию для лечения анемии[Hill, 2006, p1B; Rosse, 2000, p10A]  , практически 76% пациентов с ПНГ продолжают менять свою повседневную жизнедеятельность для контроля ПНГ, и  17% не работают по причине ПНГ.  [Meyers, 2007, p1A]    

Уровни гемоглобина не отражают той степени утомляемости или нарушения качества жизни, которое испытывают пациенты с ПНГ. Пациенты часто сообщают об инвалидизирующей степени утомляемости, несоответствующей степени анемии. Гемолиз играет важную роль, независимо от уровней гемоглобина[Rosse, 2000, p336A]  гемогг, в том чувстве усталости, которое испытывают пациенты с ПНГ. Многие пациенты сообщают о своей утомляемости в периоды повышенного гемолиза, которая снижается при снижении гемолиза, но уровни гемоглобина остаются на том же уровне. Это позволяет предположить, что утомляемость не связана с уровнями гемолиза, а скорее непосредственно с гемолизом.  Многофакторный анализ показал, что гемолиз является единственным определяющим фактором [Hill, 2006, p2A; Brodsky, 2005, p422A]  утомляемости у пациентов с ПНГ.  [Hill, 2006, p1B]

Причиной утомляемости пациенты с ПНГ является хронический гемолиз эритроцитов, вызванный свободным гемоглобином плазмы, поглощением оксида азота и сопутствующим воспалением. Недостаточное образование эритроцитов (нарушенный эритропоэз), вызванное поражением костного мозга, также способствует утомляемости пациентов с ПНГ. Традиционные методы лечения анемии, такие как трансфузии эритроцитов, применение эритропоэтина (EPO) и фолата для увеличения образования эритроцитов, влияют на образование эритроцитов, но не предотвращают хронического гемолиза, который является основной причиной прогрессирующей смертности и заболеваемости, и вызывает чрезмерное чувство усталости у пациентов с ПНГ. Таким образом, текущее лечение является недостаточно  эффективным в плане контроля [Hill, 2008, p2A]  утомляемости и анемии у пациентов с ПНГ.

Абдоминальная боль

Рецидивирующая абдоминальная боль является клинически значимым и инвалидирующим симптомом у пациентов с ПНГ, который часто недооценивают врачи. Абдоминальная боль возникает у 57% популяции с ПНГ. Стоит отметить, что [Meyers Table, 2007, p1D]абдоминальная боль является основной причиной недомогания у 86% пациентов, сообщивших об этом симптоме. Большому числу пациентов, у которых возникла абдоминальная боль, связанная с  ПНГ, также потребовалась госпитализация или купирование боли наркотическим препаратом. [Parker, 2005, p3707A;  Meyers, 2007, p1D]  ББоль может быть хронической или сопутствовать обострению гемолиза. Абдоминальная боль при ПНГ может объясняться истощением запасов оксида азота, которое вызывало дистонию гладкой мускулатуры, или вызвано тромбозом мелких или крупных сосудов в русле мезентерального кровообращения. Абдоминальная боль у многих пациентов с [Parker, 2005, p3706A; 3707A]  ПНГ имеет ишемическую этиологию. В частности, у пациентов с [Adams, 2002, p364B; Doukas, 1984, p75A]  абдоминальной болью также может наблюдаться значительное повышение уровня d-димеров, ишемические наблюдения по данным электронной микроскопии при биопсии, закупорка артерий или вен по данным ангиографии. или МРТ, или фиксированные расширенные петли тонкой кишки и повреждения подслизистой по результатам рентгенографии верхнего отдела желудочно-кишечного тракта с использованием бария. Вследствие этого, пациенты с ПНГ и абдоминальной болью требуют тщательного медицинского обследования и лечения.

Качество жизни, обусловленное здоровьем при нелеченной ПНГ

Как можно предположить на основании данных патофизиологии и заболеваемости вышеуказанным заболеванием, пациенты с ПНГ страдают от крайне плохого качества жизни (QoL), что негативно влияет на их повседневную жизнедеятельность. Согласно данным недавнего опроса пациентов с ПНГ, пациенты с ПНГ наиболее  часто сообщают о симптомах умеренной – тяжелой степени выраженности, и это вызывает у большинства пациентов серьезное недомогание. Пациенты этой группы существенно страдали от бремени заболевания[Meyers Table, 2007, p1A-G]  ; 76%  пришлось адаптировать свою повседневную жизнедеятельность для контроля ПНГ, и вследствие этого 17% пациентов с ПНГ пришлось бросить работу. Практически все пациенты [Meyers, 2007, p1C, A]  (96%) страдали от утомляемости, и 50%  сообщали об абдоминальной боли (возможное проявление ишемии и тромбоза) и затрудненном дыхании (одышка, проявление легочной гипертензии). 41% пациентов сообщили о дисфагии, и  47% мужчин страдали от эректильной дисфункции. В большинстве случаев эти симптомы были умеренными – крайне тяжелыми и часто были связаны с недомоганием, которое испытывали пациенты.

[Meyers Table, 2007, p1C, D, E, G, H, I]Группа из 44 пациентов, никогда не подвергавшихся переливанию крови, проходила обследование во Франции, Италии, Нидерландах, Австралии и США. Практически у 1/4 (9/37) пациентов уровень гемоглобина составлял ≥11.0 г/дЛ, и у 21/37 пациентов уровень гемоглобина составлял ≤ 10,1 г/дЛ. Средний показатель [Muss, 2009, p1A, B, D]  ЛДГ составил 1,463 Ед/Л (предел от 180 до 5,950 Ед/Л; n=39). Тромбоз – относительно частое явление в этой популяции пациентов — 28% (12/43). 87% пациентов сообщили о нарушении качества жизни (n=39), по наблюдениям врача или пациента, и только 5 пациентов (13%) сообщили о нормальном или хорошем качестве жизни. Эти наблюдения подчеркивают важную роль активности терминальных компонентов комплемента и гемолиза, а не анемии или потребности пациента в переливании крови, в существенном бремени заболевания и служат руководством по лечению пациентов с [Muss, 2009, p1C]  и ПНГ. [Muss, 2009, p1F]

Гемоглобинурия

Хотя гемоглобинурия является патогномоническим явлением, только в 26% случаях ПНГ действительно наблюдался этот признак заболевания. Гемоглобинурия может наблюдаться при первом утреннем мочеиспускании, моча имеет темный цвет из-за содержания свободного гемоглобина, выделившегося при лизисе эритроцитов при ПНГ.

Диагностика ПНГ

На сегодня, опираясь на мировую практику,  основными группами риска, где чаще всего определяется ассоциированная ПНГ, являются больные с:

- Апластической анемией;

- Рефрактерными анемиями при МДС;

- Гемоглобинурией;

- Гемолитической анемией;

- Цитопениями неясной этиологии;

- Тромбозами атипичной локализации.

Становится абсолютно очевидным, что в первую очередь скрининговые программы по выявлению больных с ПНГ должны проводиться именно среди этих групп больных.

Диагностическое обследование любого пациента с подозрением или подтвержденной пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) включает [Parker, 2005, p3700A; Alexion Assessment Tool, p1, 2]:

• изучение анамнеза пациента, содержащего конкретную оценку признаков и симптомов, связанных с ПНГ, включая боль и утомляемость

• проведение целого ряда лабораторных тестов для определения показателей, указывающих на хронический гемолиз, например уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ)

• оценка функции органа-мишени, например почечные и печеночные пробы

• оценка наличия сопутствующей цитопении, например миелодиспластический синдром (МДС) или апластическая анемия (AA)

• венозный или артериальный тромбоз в анамнезе

Так как эффекты ПНГ широко варьируются, диагностическое обследование должно охватывать все системы организма, которые могут быть поражены.

Пациенты с ПНГ могут иметь широкий спектр признаков и симптомов болезни, многие из которых являются типичными, поэтому не следует каждому пациенту с анемией или тромбозом выполнять скрининг на наличие этого редкого заболевания. Тем не менее, некоторые клинические показания значительно повышают вероятность обнаружения ПНГ-клонов, что требует специальных исследований.

Хотя лишь небольшой процент пациентов с ПНГ имеет гемоглобинурию, тем не менее, всех пациентов с необъяснимой гемоглобинурией необходимо проверять на наличие ПНГ. Более спорной является необходимость исследования пациентов с гемолизом; хотя в случае наличия антител-опосредованной Кумбс-положительной гемолитической анемии не требуются проверка при отсутствии других показаний; обычный скрининг на ПНГ можно применять для всех пациентов с Кумбс-положительной гемолитической анемии, особенно если нет характеристик клеточных аномалий (сфероциты, серповидно-клеточная анемия и др.), и нет очевидной инфекционной причины гемолиза. Он особенно необходимо в случае недостатка железа, так как хронический внутрисосудистый гемолиз при ПНГ способствует выведению из организма вместе с мочой железа.

Хотя тромбоз является частым осложнением после ПНГ и наблюдается в 40% случаев, пациенты с ПНГ его редко обнаруживают; тромбоз или эмболия наблюдаются в 5% случаев в одной серии. Тем не менее, пациенты с ПНГ чаще имеют тромбозные образования в нетипичных местах, а также синдром Бадда-Кьяри или церебральный тромбоз; таким образом, наличие тромбов в нетипичных местах должно служить основанием для проведения ПНГ-теста. Этот тест также рекомендуется проводить в случае наличия тромбоза вместе с внутрисосудистым гемолизом или цитопенией. Приблизительно 10% пациентов могут испытывать абдоминальную боль или дисфагию; это также является нетипичным проявлением и обычный ПНГ-тест не назначают, если нет сопутствующих признаков внутрисосудистого гемолиза или исключены другие причины симптомов.

Хотя отсутствие гемолиза значительно исключает наличие классической ПНГ, другие формы этого заболевания по определению не имеют признаков гемолиза, поэтому не следует проводить ПНГ-тест в случае наличия только гемолиза. Сейчас представляется спорным вопрос относительно необходимости тщательного обследования пациентов с цитопенией на наличие ПНГ. Любому молодому человеку с цитопенией, имеющего диагноз апластической или гипопластической анемии, обязательно необходимо провести скрининг на наличие ПНГ-клонов, но сама по себе анемия редко требует проведение ПНГ-теста, если всестороннее обследование не объясняет причин анемии. I-PIG в своих недавних рекомендациях советует всем пациентам с апластической анемией или рефракторной анемией с миелодиспластическим нарушением (сейчас рефракторная цитопения с дисплазией неизвестного происхождения (РЦНД), согласно современной классификации ВОЗ) обязательно проводить скрининг с использованием «высокочувствительных» анализов, хотя специфический порог на чувствительность еще не определен.

Ранняя диагностика может иметь положительное влияние на длительный исход заболевания. Но ввиду разнообразных и распространенных симптомов ПНГ заболевание часто диагностируется с опозданием. Поэтому алгоритм диагностики является ценным инструментарием для обследования популяций пациентов повышенного риска. [Parker, 2005,p3700C, 3701A; Rosse, 2000, p334A]

Приблизительно 35% пациентов умирают в течение 5 лет с момента постановки диагноза ПНГ, но идентификация пациентов еще на ранней стадии заболевания является наилучшим способом улучшить исход заболевания. [Hillmen, 1995, p1255 (Fig 2)]

Определение или исключение ПНГ при проведении проточной цитометрии и клинического обследования - ценный метод для врачей по идентификации и диагностике заболевания. [Parker, 2005, p3701A; Borowitz, 2010, p2A] [Parker, 2005, p3701A; Borowitz, 2010, p2A][p2A]

Стоит отметить, что идентификация клеток ПНГ имеет большое значение с прогностической и терапевтической точки зрения. Руководство консенсуса по  ПНГ и Международная Группа по изучению ПНГ дают рекомендации по проведению длительного мониторинга пациентов группы повышенного риска ПНГ. [Borowitz, 2010, p5H; Parker, 2005, p3700C]

По рекомендациям Международного Общества по Клинической Цитометрии при атипичном возникновении тромбов стоит незамедлительно провести обследование на ПНГ. Пациенты с сопутствующим тромбозом и внутрисосудистым гемолизом или цитопенией должны также обследоваться на ПНГ, даже если поражение тромбозом имеет привычнуюлокализацию. [Borowitz, 2010, p4D]

У пациентов с цитопенией могут возникнуть клоны ПНГ. Но остается неясным, требуется ли подобным пациентам проходить обследование. Пациенты с диагнозом апластической или гипопластической анемии должны пройти обследование на ПНГ, но обследование может быть необоснованным для пациента с изолированной анемией, если не найдена иная причина анемии. [Borowitz, 2010, p4E]

Пациентам с диагнозом ПНГ необходимо регулярно выполнять мониторинг размера своего ПНГ-клона. При стабильном состоянии заболевания необходим ежегодный мониторинг, но любые изменения в клинических или гематологических параметрах требуют проведения более частого мониторинга; его необходимо делать как в случае ухудшения, так и в случае улучшения течения болезни, так как изменения в размере клона в любом направлении могут менять клиническую картину болезни.

Пациентам с апластической анемией, у которых обнаружены малые клоны, необходимо проводить серийный мониторинг, так как апластическая анемия может развиться в гемолитическую ПНГ, что ведет к увеличению размера клона. Так как ПЦНП не прогрессирует в ПНГ, сложность определения отличий этого отклонения от апластическая анемии говорит о том, что мониторинг для определения прогрессии клонов может также быть необходим при этом заболевании. В случае более высокого показателя MДС или миелопролиферативного неоплазма при наличии ПНГ-клона еще не доказана необходимость продолжительного мониторинга вне условиях специально организованного исследования; в таком случае заболевание редко, если вообще такое возможно, прогрессирует в ПНГ.

На протяжении длительного периода времени для диагностики ПНГ использовался целый ряд анализов. В  Таблице 3-1 перечислены два примера. Однако эти анализы в целом являются неспецифичными и затруднительны для выполнения. На сегодняшний момент проточная цитометрия, проводимая для выявления GPI-дефицитных клеток, определена как наиболее предпочтительный тест для диагностики и мониторинга ПНГ. Проточная цитометрия является сложным методом диагностики, она способна выявить и проанализировать миллион событий на образец. Это означает, что можно обнаружить весьма незначительные популяции атипичных клеток, хотя их общая клиническая значимость может быть и неизвестна. [Borowitz, 2010, p2E, 3A, B]

Таблица 1-3.  По материалам Parker, 2005 [pp3700C, 3702B]

Варианты поддерживающей терапии ПНГ

       Исторически лечение ПНГ было паллиативным и нецелевым, сфокусированным на лечении симптомов анемии и эпизодов гемолиза, а не фонового хронического гемолиза, связанного с прогрессированием заболевания. Текущие виды поддерживающей терапии включают переливание крови и неспецифичную медикаментозную терапию, такую как антикоагулянты, наркотические препараты и жидкости.   В основном подобная терапия является паллиативной и направленной на симптоматическое купирование тяжёлых гемолитических кризов (переливания эритроцитов, антикоагулянты, гормоны, гемодиализ). Не проводилось контролируемых исследований, которые бы указывали на эффективность или безопасность любого из видов поддерживающей терапии для пациентов с ПНГ по любому исходу заболевания. При этом подтверждены риски сокращения продолжительности жизни, рецидивного тромбоза, болезни почек, легочной гипертензии, тяжелой боли, ослабляющей одышки и низкого качества жизни. Паллиативное лечение не позволяет остановить основную причину ПНГ – внутрисосудистый гемолиз. Дополнительной терапевтической опцией является трансплантация костного мозга, но у больных ПНГ она связана с рисками развития тяжёлых осложнений и высокой смертностью, сходной по частоте со смертностью при самом заболевании.

Методом симптоматической терапии больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией являются трансфузии отмытых (не менее 5 раз) или размороженных эритроцитов, которые обычно хорошо переносятся больными в течение длительного времени и не вызывают изосенсибилизации.  Переливания свежезаготовленной цельной крови или эритроцитной массы сроком хранения менее 7 дней противопоказаны, из-за возможности усиления гемолиза, развития кризов гемоглобинурии вследствие присутствия в этих трансфузионных средах лейкоцитов, что приводит к образованию антилейкоцитарных антител и активации комплемента.

Объем и частота трансфузий зависят от состояния больного, степени выраженности анемии и ответа на проводимую гемотрансфузионную терапию. У больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией при частых переливаниях могут вырабатываться антиэритроцитарные и антилейкоцитарные антитела.

У больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией в связи с постоянной потерей железа часто развивается его дефицит в организме. Поскольку на фоне приема препаратов железа нередко наблюдается усиление гемолиза, применять их следует per os и небольшими дозами. Гепарин или антикоагулянты непрямого действия применяются при тромботических осложнениях.    В редких случаях спленомегалии с развитием выраженного синдрома гиперспленизма может оказаться оправданной спленэктомия.

Патогенетическая терапия ПНГ

              Новой терапевтической опцией во всём мире сегодня стало применение моноклональных антител – ингибиторов системы комплемента, которые,  позволяют остановить гемолиз, тем самым предотвратить развитие необратимых осложнений ПНГ и сохранить жизни больных. На сегодняшний день накоплен достаточный международный опыт применения нового патогенетического лекарственного средства для лечения ПНГ – препарата экулизумаб. Опубликованные данные о клинической эффективности и безопасности позволяют сделать вывод об обоснованности применения экулизумаба, как препарата выбора при лечении больных с ПНГ, имеющих высокий риск осложнений, и у которых заболевание прогрессирует на фоне стандартной терапии.

        Экулизумаб (регистрационное удостоверение ЛП-001159 от 11.11.2011 г.) является первым и единственным в своем классе ингибитором комплемента.  Кроме того, экулизумаб является первым одобренным и доступным препаратом для специфического лечения пациентов с ПНГ, сохраняющим их жизнь, снижающим внутрисосудистый гемолиз, что было показано в контролируемых клинических исследованиях и практическом опыте. За счет уменьшения гемолиза, Экулизумаб приводит к значительному сокращению многих проявлений заболевания и изнурительных симптомов, включая тромбообразования, риск легочной гипертензии, выраженную слабость, анемию и боль. Экулизумаб также приводит к значительным улучшениям при хронической болезни почек (в шесть раз по сравнению с поддерживающей терапией) и повышению качества жизни пациентов с ПНГ, в сравнении с находящимися на поддерживающей терапии.

           Применение препарата позволяет сократить гемолиз на 86 %,  тромботические события на 94%, потребность в переливаниях крови на 73%. У пациентов, получающих экулизумаб, отмечается значимое улучшение функции почек и снижение клинических проявлений лёгочной гипертензии. Выживаемость пациентов на терапии экулизумабом сравнима с выживаемостью в здоровой популяции и составляет 97,6% за период наблюдения 5,5 лет.  Как показано в недавно опубликованных данных, у пациентов, получавших экулизумаб на срок до восьми лет, отмечено существенное продление жизни и достигнута такая же ожидаемая выживаемость,  как и у лиц в здоровой популяции соответствующего возраста и пола  по сравнению с 35% пятилетней смертностью, которая наблюдалось у пациентов ПНГ получающих только лучшую поддерживающую терапию. Кроме того, было показана безопасность и хорошая переносимость экулизумаба; побочные явления, связанные с применением экулизумаба были аналогичны тем, которые наблюдались в группе плацебо.

             За исключением экулизумаба, не существует других эффективных или испытанных методов лечения комплемент-опосредованного гемолиза, который лежит в основе механизма, приводящего к значительной заболеваемости и смертности у пациентов ПНГ. Поддерживающие и симптоматические методы лечения, такая  как стероиды, переливания крови, стимуляторы эритропоэза, антикоагулянты, наркотики и иммуносупрессивная терапия не влияют на  хронический гемолиз, ведущий к ПНГ. В настоящее время не существует контролируемых клинических исследований, которые указывают на существование влияние других существующих методов терапии на улучшение результатов лечения пациентов ПНГ. 

В фазе индукции рекомендовано проведение введения препарата в условиях специализированного гематологического стационара. В поддерживающей фазе возможно введение препарата в амбудаторно-поликлинических условиях (или в дневном стационаре)

            Трансплантация костного мозга (ТКМ) является единственным видом терапии, которая несет потенциальное выздоровление; однако это связано с высокими показателями заболеваемости и смертности пациентов с ПНГ и поэтому показано только пациентам с крайне тяжелой дисфункцией костного мозга. В настоящее время для лечения ПНГ доступна эффективная, нетрансплантационная терапия, и частота применения аллогенной ТКМ снизилась. В настоящее время аллогенная ТКМ рекомендуется [Parker, 2005, p3705A; Saso, 1999, p392A, 395A, B]  аллоа пациентам с ПНГ, страдающим от жизнеугрожающих цитопений, или, возможно, в редких случаях пациенту с инвалидизирующей формой гемолиза или тромбоза, которая недостаточно контролируется при применении патогенетической терапии экулизумабом.

Ситуация в России

Хотя гемолиз может наблюдаться у 5 пациентов ПНГ на миллион населения, в текущих сообщениях специалистов ведущих клиник России отмечается, что в настоящее время пока диагностировано значительно меньше больных, чем  ожидается в соответствии с имеющимися зарубежными эпидемиологическими данными. Это связанно с недостаточным уровнем знаний среди медицинского сообщества в отношении диагностики НПГ в России на сегодняшний день. Также не имеется сообщений об  распространенности  ~ 5 пациентов на миллион населения в Северной Америке и Европе, которая  наблюдаются только в меньших локальных популяциях (с населением около 4 млн. человек). Существенная экспансия географии России, как ожидается, не позволит быстро достичь темпы идентификации пациентов ПНГ в стране по сравнению с этими регионами. При достижении качественного современного уровня диагностики, опираясь на условные эпидемиологических показатели, следует ожидать от 700 до 1500 пациентов с различными формами ПНГ в России.

Справка по нормативно-правовой базе.

Постановлением Правительства РФ от 26.04.2012 № 403 "О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента" утвержден Перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний, приводящих к сокращению продолжительности жизни гражданина или его инвалидности, куда включена Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (код заболевания D59.5).

Статьями 16,44 и 83 Федерального закона от 21.11 2011 г №323 – ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации»  за органами исполнительной власти субъектов РФ,  закреплены полномочия по обеспечению граждан зарегистрированными в установленном порядке на территории РФ лекарственными препаратами для лечения заболеваний, включенных в перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких заболеваний, приводящих к сокращению продолжительности жизни гражданина и его инвалидности.

Кроме того, на основании Постановления Правительства РФ от 30.07.1994 года   № 890 «О государственной поддержке развития медицинской промышленности и улучшения обеспечения населения и учреждений здравоохранения лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения» лекарственное обеспечение граждан РФ на региональном уровне осуществляется за счет средств бюджетов  субъектов РФ, а также определен перечень групп населения и категорий заболеваний, при амбулаторном лечении которых лекарственные средства и изделия медицинского назначения отпускаются по рецептам врачей бесплатно. Данное постановление предусматривает, что граждане, страдающие заболеваниями, относящимися к таким заболеваниям как – (гематологические заболевания, цитопении), к  которым относится и Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ), должны обеспечиватся бесплатно лекарственными препаратами, предназначенными для лечения указанного заболевания.